(一)发病原因
APCD中的因子Ⅴ Leiden变异呈常染色体显性遗传。
(二)发病机制
APC-R的发生及其机制存在种族和地区的差异,除因子Ⅴ Leiden变异外,可能还有因子Ⅴ其他基因位点突变或因子Ⅷ基因突变以及获得性因素等不同机制,通过深入研究发现,APCD有先天性和获得性之分,前者多为凝血因子的遗传性缺陷所致,最常见的为因子ⅤLeiden变异,在正常情况下,APC在Arg506处裂解因子Ⅴa,使后者失去促凝活性,因子Ⅴ Leiden变异是指因子Ⅴ基因1691位核苷酸发生错义突变(G→A),致使因子Ⅴ分子第506位氨基酸由Arg变为Gln,从而不受APC的裂解,突变形成的因子Ⅴ仍具有正常的促凝活性,又能抗拒APC的裂解作用,致使机体处于高凝状态,其他遗传性缺陷还有因子Ⅴ306位点突变,因子Ⅷ变异等,获得性APCD常见于抗磷脂抗体阳性的患者。
诊断标准
1.诊断标准和依据
张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》一书中拟定的国内诊断标准。
(1)有静脉血栓形成或无症状。
(2)抗活化蛋白C敏感比值(APC-SR)<2或校正的抗活化蛋白C敏感比值(n-APC-SR)<0.84。
2.国外诊断标准
(1)有静脉血栓形成或无症状。
(2)常染色体显性方式遗传。
(3)有纯合子和杂合子:纯合子的n-APC-SR值<0.4,杂合子的n-APC-SR在0.4~0.7。
(4)因子Ⅴ基因分析大多有FⅤ Leiden。
3.诊断评析
(1)虽然APCD与静脉血栓密切相关,但并非APCD者必定发生血栓,欧美国家的调查表明在正常高加索人群中APCD的发生率可高达15%,但有相当一部分患者可终身无血栓发作史,APCD患者在妊娠,手术,口服避孕药时和伴有其他抗凝因子缺乏,如蛋白C,蛋白S,抗凝血酶缺乏等危险因素时,血栓形成的危险性会明显增加,因此,对于有血栓发作的APCD患者,应注意除外合并蛋白C,蛋白S和抗凝血酶的先天性或获得性缺乏,并除外其他血栓高危因素,包括是否有抗磷脂抗体阳性。
(2)虽然APCD多呈常染色体显性遗传,但基于上述理由,家族其他成员可能不出现血栓发作,所以,家族史对诊断的帮助不大。
(3)虽然诊断标准中给出了APC-SR和n-APC-SR的参考值,但采用不同来源的试剂得到的结果有所不同,因此,各试验室应建立自己的正常参考值。
(4)除试剂外,APC-APTT,试验还受其他因素的影响,如蛋白S和因子Ⅱ,Ⅴ,Ⅷ,Ⅸ,Ⅹ水平降低,口服华法林治疗,抗磷脂抗体等均可影响之,因此,许多APC-R杂合子被遗漏或误诊,因此,有人采用改良试验,即用缺因子Ⅴ血浆稀释被测血浆,可有效纠正其他抗凝因子缺乏或抗凝药物的影响,其特异性及敏感性大大提高,尤其是对于因子ⅤLeiden变异所致的APC-R,特异性可达98.8%,敏感性几乎为100%,另外,发色底物法的主要优点也在于它不受抗凝药或其他凝血因子影响,如与APC-APTT,试验合用,有利于提高诊断率,抗磷脂抗体包括狼疮样抗凝物及抗心磷脂抗体可干扰APC-APTT,试验,造成APC-SR偏低,使用血小板提取液可排除抗磷脂抗体的影响。
(5)送检标本的处理十分重要,APC-SR是计算患者与正常人的测定结果的比值,因此,如果患者的待测血浆经过冷冻保存,正常对照血浆也应经过相应的冷冻,另外,冻融后的血小板可对试验产生影响,使APC-SR明显降低,故在分离标本时应尽量除去血浆中的血小板。
鉴别诊断
主要需除外合并蛋白C,蛋白S和抗凝血酶的先天性或获得性缺乏,以及其他获得性因素,如存在抗磷脂抗体。