卵巢恶性腹膜间皮瘤
科室:妇产科,
症状:低血糖症|乏力|腹水|腹痛|腹胀|脑转移|食欲减退|消瘦|
卵巢恶性腹膜间皮瘤是一种比较罕见的肿瘤,虽然早在1870年已有间皮瘤的报道,但是被人们所认识则在20世纪60年代以后。它起源于间皮细胞或间皮下一种比较原始的先驱细胞,可以发生在任何被间皮覆盖的体腔上皮上,其中以胸膜间皮瘤最为常见,腹膜次之,而在心包膜及睾丸鞘膜则极少见。恶性腹膜间皮瘤是原发于腹膜的恶性肿瘤,过去曾被称为腹膜癌病(carcinomatosis),由于其组织结构复杂多样,部分与转移性腺癌的形态学十分相似,诊断比较困难,在女性患者极易误诊为卵巢癌。随着流行病学、组织化学,免疫组化、电镜超微结构的研究,对间皮瘤的实质有了进一步的了解。
(一)发病原因
1946年,Wyers首先注意到恶性间皮瘤似乎与接触石棉有关,1960年Wagnert等肯定了间皮瘤的发生和接触石棉粉尘的密切关系,以后各家报道有石棉接触史的病人所占比例迥异,从0%~100%,多数文献为70%~80%,石棉的接触途径包括职业,环境及石棉工人的家庭成员,其中最主要的接触是职业,据统计,船厂工人,纺织工人,管道工人,焊工,油漆匠及建筑工的发生率较一般人群高300倍,在这些厂矿附近的居民及石棉工人家属的发病率,也明显高于普通人,石棉是一种普遍存在的物质,在工业上的用途有3000种,据电镜对尸检的观察,发现几乎100%的都市人口肺组织中都隐藏着石棉纤维,石棉的致癌力与接触的时间,接触的量有关,还与石棉纤维的类型,特性,长度及宿主的敏感性有关,已观察到实验动物吸入或注入石棉纤维后诱发间皮增生,非典型增生到癌变的过程,3种石棉纤维有同样的致癌力,人的间皮瘤主要是由青石棉所引起,其次是铁石棉和透闪石,其物理形状比化学成分更为重要,致癌纤维为0.5~50µm长度的细丝,一般先吸入呼吸道,然后通过横膈或血流吸入腹腔,沉积在组织中的石棉细丝,由于含铁蛋白沉积而形成金黄色或棕红色长短,粗细不一的块节状或弯曲小体,称石棉小体,这在组织切片中易辨认,有些小体边缘可出现异物巨细胞反应,曾对84例腹膜间皮瘤进行观察,其中54例有职业石棉接触史,并在肺组织内发现了一定数量的石棉小体,一般认为与石棉接触的量越大和时间越长,发现腹膜间皮瘤的机会越多,从接触石棉到间皮瘤发病,短不到1年,长可达50年以上,多数作者认为有一个比较长的潜伏期,平均33~43年,故发病年龄以50~70岁多见,男性多于女性,约为2∶1,这可能是男性从事职业性石棉接触较多的缘故。
间皮瘤的发生还可能与放射性物质,病毒,遗传,个体敏感性及慢性炎症等刺激有关,盆,腹腔恶性肿瘤放射治疗后发生恶性间皮瘤的也有报道,其潜伏期往往比较长,因此对经放射治疗后幸存10~20年病人的追随是很有意义的,可见间皮瘤的发生与其他肿瘤同样存在多方面的因素。
(二)发病机制
有研究发现,石棉纤维在体外可抑制自然杀伤(NK)细胞的活性,Robinson(1989)认为石棉纤维强力地抑制了抗癌免疫监视中起重要作用的NK细胞活性,这至少是致癌的机制之一。
1.大体所见 根据肿瘤的生长方式和外形,可以分为弥漫型和局限型两类,以前者更为常见。
弥漫型的生长特征是腹膜广泛受累,常以下腹部或盆腔为重,腹膜的脏,壁层可见多数大小不一的瘤结节,结节边界不清,广基或有长短不一的蒂,有些可融合成较大的包块(或称母瘤),色暗红或灰白色,质软或脆,触之易脱落,部分肿瘤可表现为浆膜面大片盔甲样增厚,可达5cm,一些脏器如肝,脾,胰等包裹于肿瘤中,肠管粘连成团,网膜呈饼状,更严重时腹腔完全封闭。
局限型好发于上腹部或盆腔,常形成大块肿块附着于浆膜脏层,直径可超过10cm,其质软而脆或纤维性较硬,有坏死,出血,对周围组织如肝,脾,胰,胃肠道及后腹膜器官有不同程度的浸润,腹膜脏,壁层还可见散在的小的瘤结节,个别局限型为单个肿瘤,包膜完整,可为良性或低度恶性,很少见。
一般来说,无论在哪一类,子宫附件大多与周围癌组织粘连,界限不清,术后大体病理及显微镜检查,子宫,卵巢为正常大小,绝经后可萎缩,仅表面有癌结节,近年有报道以卵巢包块表现为主的或仅限于卵巢的恶性间皮瘤。
2.光镜所见 从组织学看间皮细胞具有双向分化的特点,可向上皮细胞分化,形成上皮样肿瘤(上皮型),也可向间质细胞分化形成梭形细胞肿瘤(肉瘤型),还可形成两种组织形态混合的肿瘤(混合型),故一般分为3型,根据细胞的形态如有无异形性和巨瘤细胞,以及核分裂象的多少而区分良,恶性,但实际上,从临床所见的肿瘤生物学行为来看,组织形态良性者仍有恶性的可能。
(1)上皮型:上皮细胞可呈高柱状,立方或多边形,排列为乳头状,腺管状,索状,片状等,典型的上皮样细胞胞质轻度嗜酸性和呈细颗粒状,常有空泡,胞核增大,有清楚的核膜和核仁,间变明显的瘤细胞奇形怪状,大小不一,多出现多核巨细胞,核分裂象多少不等,一般无明显的基底膜。
(2)肉瘤型:瘤细胞呈梭形,排列呈带或螺环形,分化高者,瘤细胞细而长,间质有胶原纤维及网状纤维;分化低者,细胞短而粗,间质中胶原纤维及网状纤维少或无,核分裂象多少不等。
(3)混合型:上述两型结构呈不同程度的混合,介于二者之间的过渡型细胞也很常见,据文献报道及北京协和医院的资料,以上皮型为常见(表1),混合型和肉瘤型多见于儿童。
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3.组织化学,免疫组织化学及电镜检查
(1)组化法:用于检测酸性和中性黏多糖,常用的方法有胶质铁染色(Coll Fe),PAS染色,黏液卡红染色,恶性间皮瘤能产生大量透明质酸(酸性黏多糖),而腺癌内含有中性黏多糖,用玻璃酸酶消化后再行胶质铁染色(Coll Fe-D),用淀粉酶消化后再进行PAS染色(PAS-D)或用黏液卡红染色,在间皮瘤呈阴性反应,而在腺癌多数呈阳性反应(表2),此3种方法可用于间皮瘤与腺癌的鉴别诊断,其中胶质铁染色较为可靠。
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(2)免疫组化:常用的方法有抗癌胚抗原抗体染色(CEA)和抗细胞角蛋白抗体染色(Keratin),综合多数文献,在间皮瘤中CEA的阳性率仅为15%,而在腺癌则为86%,Keratin在二者均多数阳性,CEA阴性而Keratin阳性,有助于间皮瘤的诊断(表3)
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(3)电镜:超微结构的特点包括密集细长的微绒毛,糖原,桥粒,基底膜,张力微丝,然而这些特点与腺癌的超微结构特点部分重叠,Warhol(1982)等首先提出了定量研究,发现前者平均微绒毛长度与直径比值(LDR)为11.9,而后者为5.28,两者具有显著性差异(P<0.01),还发现间皮瘤细胞浆内含有丰富的张力微丝,而在腺癌中则很少或缺乏,张力微丝和LDR是诊断间皮瘤很好的参数,并已被以后的研究证实,国内有学者研究认为,平均微绒毛长宽比值大于11以上者为恶性间皮瘤,而转移性腺癌的平均微绒毛长宽比值<5。
最常见的症状是腹胀,腹痛,腹水和腹部包块,绝大多数患者(90%)有浆液性或血性腹水,增长迅速,尤其以弥漫型间皮瘤更为多见,腹痛多样,可以是无明确定位的灼热感或隐痛不适,亦可呈剧烈痉挛性腹痛,排尿,排便时加重,常伴有乏力,消瘦,食欲减退等全身症状,Karakousis曾分析24例恶性间皮瘤病人,腹胀,腹痛,腹块,消瘦的发生率分别是79%,29%,33%,27.3%,少数病人最初表现为慢性小肠梗阻,个别肿瘤可能产生抗利尿激素,生长激素,促肾上腺激素或胰岛素样物质,可发生低血糖症状等,血小板增多症及血栓栓塞也比较常见。
转移和临床分期:此瘤主要沿浆膜和间皮下组织增殖扩展,虽然可以累及腹腔内器官,但常常仅限于表面,很少侵犯深层组织,偶尔肿瘤还可以经横膈直接蔓延至胸腔及纵隔器官,一般认为远处转移的倾向较一般癌瘤小,但在尸检中发现局部浸润和转移亦很常见,局部浸润胃肠道,可侵及黏膜下甚至黏膜层,转移可以通过淋巴和血源发生于任何器官,以肝,肺常见,肾上腺,甲状腺,肾,胰腺和骨次之,Brenner报道在4例有远处转移的儿童中,3例有脑转移,成人脑转移很少见,患者虽有远处转移,但临床上并无症状,体征,目前尚缺乏统一的临床分期,1983年等经修改后推荐的临床分期如表4所示。
(一)治疗
腹膜间皮瘤的治疗正在摸索中,尚无标准的治疗方法可循,一般认为先经手术切除肿瘤,然后辅以化疗,放疗有些效果。
1.手术治疗 无论是局限型还是弥漫型,若无手术禁忌证,均应接受手术探查,根据病变的范围可作病变切除,大网膜切除及部分腹膜切除,这样可减少肿瘤负荷,加强手术后化疗或放疗的效果,而且尚可缓解症状,暂时控制疾病,减少腹水的产生,局限型间皮瘤手术切除的治疗效果颇佳,弥漫型间皮瘤手术彻底切除病变的机会极少,部分只能起到手术控查及活检的作用,据Langer(1993)比较,手术如能去除大块的肿瘤,术后辅以腹腔化疗,则患者平均存活时间超过3年;如不能手术或仍残存大块的瘤组织,3年内不可避免地死亡。
2.化学治疗 恶性腹膜间皮瘤比较少见,不易积累足够的病例,探索有效的化疗方案,初步经验认为化学治疗的有效率是0%~40%,化疗药中顺铂,多柔比星(阿霉素),丝裂霉素,氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶),环磷酰胺,达卡巴嗪(氮烯咪胺),塞替派对间皮瘤有些疗效,近年来一致认为以顺铂为主的联合化疗最为有效,尤其推荐腹腔化疗,从药代动力学来说,腹腔给药的效果是静脉给药的15倍,Markman等用顺铂100mg/m2 一次腹腔化疗,每28天为一疗程,每疗程并用丝裂霉素5~10mg,7天,用药后19例间皮瘤患者的平均生存时间为9个月,4例患者生存已3年以上,2例生存已5年,无临床复发迹象,文献中有静脉用硫代硫酸钠解毒,同时将顺铂加大剂量至200~270mg/m2后腹腔用药,虽无明显的毒性反应,但是否增加疗效,因应用病例少尚无定论。
3.放射治疗 迄今为止,放射治疗似乎是最有效的一种方法,在各种治疗方法中,长期生存的人数最多,Rogoff(1973)报道4例间皮瘤患者腹腔内注入32P,并加全腹外照射后获得良效,2例生存者,1例已达10年,1例达2年,另2例分别生存10年,9年后复发死亡,8例仅作剖探活检,化疗及少量放疗的病人,诊断后2年内全部死亡,5例生存不到12月,Brenner(1981)报道19例间皮瘤患者,诊断后平均生存12个月,而其中接受内,外照射的6例病人中就有4例存活超过5年,国内朱慰祺等报道,2例肿瘤直径超过10~20cm大的恶性间皮瘤,因粘连无法切除,术后长春新碱(VAC)化疗方案4~6个疗程后加60Co移动条形全腹腔照射40~50Gy后肿瘤消退,现已分别生存118,128个月。
(1)腹腔内32P治疗加全腹外照射方法:腔内32P治疗尤其适合大面积腹膜累及的病人,但必须在切尽大块的肿瘤后与其他方法结合使用,32P治疗的关键是应将有效量涂抹在所有高危及累及的腹膜上,手术完成时腹腔内置尼龙管,管上有可喷洒的多数小洞,术后每6小时用生理盐水冲洗注入管子,保持通畅,注32P前先注入少量放射性胶体扫描,确保腹腔内分布均匀,然后用3.7×109 Bq(10mci)32P稀释的200~500ml生理盐水中注入,拔除管子,束紧线,让病人左右翻身6h32P为β颗粒放射,没有外辐射危险,操作简单,增加剂量但不能增加局部作用,反而增加并发症(Cain,1983)。
(2)体外照射:手术恢复后全腹剂量为30Gy(3000rad),注意保护双肾剂量不要超过20Gy(2000rad),然后在肿瘤最重的区域,常常可能是盆腔,另加15~20Gy(1500~2000rad),10~14天内完成,肿瘤复发后再次放疗仍有效。
(二)预后
恶性间皮瘤的预后较差,多在确诊后1~2年内死亡,腹膜间皮瘤的预后较胸膜间皮瘤差,儿童较成人差,预后与诊断时的临床期别,病理类型有关,上皮型的预后较混合型,肉瘤型好,据Hillerdal(1983)对278例间皮瘤的分析,间皮瘤的平均生存时间为10个月,而再分成上皮型,混合型,肉瘤型分析,生存时间分别为11,10和5个月,生存3年以上的患者几乎全为上皮型患者,经手术,化疗,放疗的病人,有些已生存达5年以上,局限型腹膜间皮瘤即使组织形态为良性,绝大多数的生物学行为仍为恶性,必须彻底切除后严密观察5年以上无复发或转移者,才可视为良性。
诊断标准
根据临床表现,X线和超声等检查可以提供肿瘤存在的可能性,但确诊有赖于腹腔镜检,剖腹探查和病理学证实,当组织学不典型,特别是上皮型间皮瘤的形态学酷似转移性腺癌,EPSPC以间皮细胞占优势时,传统的光镜检查有时难以区别,需结合组化,免疫组化及电镜超微结构观察,才能作出较正确的诊断。
鉴别诊断
1.结核性腹膜炎 结核性腹膜炎大多在40岁以下,常有发热,盗汗,血沉增快等结核中毒症状,50%腹部有“揉面感”,腹水多为淡黄色,有时为血性,比重1.016~1.020,细胞学涂片可见白细胞增多,以单核细胞为主,抗酸染色5%~10%可找到结核菌,腹水结核菌培养阳性率为40%,抗结核治疗有效。
2.胰岛素瘤 因发作性抽搐,昏迷易误诊为低血糖昏迷,胰岛素瘤,恶性间皮瘤引起的低血糖昏迷可能是由于肿瘤长到一定程度后,在代谢过程中消耗过多的碳水化合物所引起,也可能与此肿瘤合成一种类胰岛素样多肽有关。
3.肝硬化腹水 本瘤缓慢发生的腹痛,腹水和消化道功能紊乱与肝硬化的临床表现相似,如患者既往有肝炎病史时,则极易误诊为肝硬化腹水。
4.腹腔转移性肿瘤 腹腔原发性肿瘤甚少见,首先应注意除外来自消化道,乳腺,肺,卵巢等的转移性肿瘤,术前CT和X线检查等有助于鉴别诊断,术时仔细探查,除外隐蔽的原发灶。
5.卵巢外腹膜浆液性乳头状癌(EPSPC) 该肿瘤原发于腹膜表面,双侧卵巢正常大小或仅有表面微小浸润,组织学形态酷似卵巢浆液性乳头状癌,术前误诊率几乎达100%,鉴别EPSPC,卵巢癌或间皮瘤必须经过开腹探查和病理检查,再结合美国GOG的EPSPC诊断标准作出最后诊断。